混杂偏倚是影响流行病学研究因果关系探讨中结果真实性的重要原因之一，研究中应详尽考虑如何科学合理地控制混杂偏倚。为促进流行病学研究中混杂控制的规范性，提高研究的方法学质量，吴心音教授团队先后在《中华内科杂志》和BMC Medicine（IF=7.1,前10%期刊）发表了两篇论文对混杂偏倚的控制方法及发表研究中常见的问题进行了论述。

一、混杂偏倚控制的原则和方法

混杂偏倚的控制应贯穿临床研究设计和资料分析的全过程，针对已测量、未测量和无法测量混杂，存在不同的混杂控制方法。作者从混杂偏倚的定义和识别入手，按照混杂类型和研究阶段，梳理和归纳了临床研究中混杂偏倚控制的原则和方法，包含不同混杂控制方法的适用条件和优缺点，以及残余混杂的测量和混杂偏倚控制的综合策略。

相关论文《临床研究中混杂偏倚控制的原则和方法》于2024年8月发表在《中华内科杂志》专家笔谈专栏。2023级博士研究生徐博雅为论文第一作者，吴心音教授为通讯作者。

二、探究多个风险因素的观察性研究中混杂调整的现状及问题

在聚焦单个暴露-结局关联的研究中，根据混杂的三个条件（是结局的影响因素，与暴露有关，并且不是暴露与结局因果链上的中间环节），即可确定需要调整的混杂因素。而在探究多个风险因素的研究中，涉及多个风险因素-结局关联，由于因素之间并非简单的互为混杂的关系，因此不同的风险因素-结局关联可能有不同的混杂因素，而某个风险因素可能在其他危险因素-结局关联中充当混杂或中介或效应修饰变量等。例如在以下研究6个风险因素与CVD关联的例子中，根据混杂的三个条件将每个因素的混杂进行了列举，表明不同的风险因素-结局关联具有不同的混杂集。以其中的家族史-CVD关联为例，吸烟、饮酒和高血压作为中介变量，对这些变量进行调整则会引起过度调整问题，使家族史-CVD关联趋于无效值。

因此，团队开展了文献调查了解探究多个风险因素的观察性研究中混杂调整现状及其存在的问题。研究选取了2018年至2023年发表的队列研究和病例对照研究，为提高可行性，结局限定为三种常见慢性疾病：心血管疾病、糖尿病和痴呆。最终纳入162篇文献，其中88篇（54.3%）旨在广泛探索潜在风险因素，74篇（45.7%）聚焦于特定多个风险因素的分析。总体而言，当前探究多个风险因素的观察性研究普遍存在混杂调整不当的问题：仅有10篇（6.2%）研究采用了合适的方法，即针对每个风险因素分别调整混杂因素；而超过70%的研究直接将所有风险因素同时纳入多因素模型，也就是对所有风险因素进行相互调整，这可能会引起过度调整或不必要调整问题，影响因果推断的准确性。

作者建议研究者针对每个风险因素分别考虑混杂因素，避免不加区别地将所有风险因素直接纳入多因素回归分析；研究者可以利用有向无环图（DAG）或者modified disjunctive cause criterion原则（可参阅文献：Principles of confounder selection. Eur J Epidemiol 2019, 34(3):211-219）来帮助确定各个风险因素-结局关联所需调整的变量。

相关论文《Confounder adjustment in observational studies investigating multiple risk factors: a methodological study》近期在BMC Medicine发表。2022级博士研究生高银燕和硕士研究生向玲慧为论文共同第一作者，吴心音教授为共同通讯作者。

作者：高银燕 徐博雅 编辑：肖铂洋

（一审：吴心音 二审：肖铂洋 三审：王  超）