中南大学三诺营养与代谢健康研究中心赵斌教授团队与湘雅二医院李霞、周智广教授团队近日取得了一项重要发现，揭示了调控1型糖尿病（T1D）进展与缓解的全新机制。这一研究成果于2024年10月16日在国际知名期刊Nature Communications上发表，研究论文为“TGF-β-mediated crosstalk between TIGIT+ Tregs and CD226+CD8+ T cells in the progression and remission of type 1 diabetes”。该研究揭示了一个调控T1D疾病进展与缓解的全新机制：TIGIT+ Treg-TGF-β-CD226+CD8+ T细胞的相互作用与动态变化在T1D进展中起重要作用，靶向CD226可以抑制胰岛炎局部免疫细胞的失衡，进而遏制T1D的进展。

T1D是一种由T细胞介导胰岛β细胞破坏所致的自身免疫性疾病，在我国，T1D患者的生存状态非常严峻，平均带病生存时间不超过30年（国外多为50-60年），加之患病人数居世界第四，给社会和经济带来沉重的负担,已成为亟待解决的重大的公共卫生问题。

目前，胰岛素是治疗T1D的唯一有效策略，但这不能从根本上解决T1D病因、恢复胰岛功能。T1D的关键发病机制是调节性T细胞（Tregs）和效应T细胞（Teffs）的稳态失衡，因此，调控T细胞免疫稳态，实现病因治愈是本领域亟待解决的科学难题。目前，已有多项临床试验以调控T细胞为靶点来防治T1D，如CD3单抗及Tregs输注等。然而，尽管CD3单抗—Teplizumab可短暂改善新诊患者的β细胞功能，但在血糖控制和减少胰岛素用量方面未见到明显疗效。因此，深入研究和解析T1D的免疫学发病机制显得尤为迫切和关键，这对于未来开发更有效的免疫治疗策略至关重要。

在此背景下，该研究通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）结合人群队列验证，分析了正常人、新发、蜜月期及蜜月期后患者的外周血单个核细胞（PBMC）样本，揭示了与“蜜月期”密切相关的两群特异性免疫细胞亚群——免疫抑制能力较强的TIGIT⁺Tregs和细胞杀伤作用较强的CD226⁺CD8⁺ T细胞。另外，在T1D患者和小鼠模型中，TIGIT⁺ Treg细胞与胰岛β细胞破坏存在显著的保护性负相关，而CD226⁺CD8⁺ T细胞则与病变进程正相关。通过机器学习模型证实了其对T1D患者胰岛β细胞的衰竭具有较好的预测能力，提示其潜在的临床应用价值。

机制上，该研究发现了一个先前未知的免疫细胞新亚群的动态相互作用，即TIGIT⁺Treg-TGF-β-CD226⁺CD8⁺ T，高抑制能力的TIGIT⁺Tregs可以通过TGF-β信号通路抑制强杀伤的CD226⁺CD8⁺ T细胞的活化和功能，从而触发免疫耐受重建。在T1D小鼠模型中，应用抗-CD226单克隆抗体治疗成功逆转了高血糖并减缓了疾病进展。

这些发现揭示了一个先前未知的免疫细胞新亚群的动态相互作用，即TIGIT⁺Treg-TGF-β-CD226⁺CD8⁺ T，该作用轴不仅调控免疫环境的稳态，还为T1D提供了一种潜在的治疗靶点。未来，基于这一机制的免疫治疗策略有望为T1D患者带来福音。

TGF-β介导TIGIT⁺Treg和CD226⁺CD8⁺ T细胞间相互作用参与T1D进展及缓解的免疫扰动模型。（图源自Nature Communications）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53264-8

作者：赵  斌 吴  旋 编辑：肖铂洋

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